罕见中的不罕见：EGFR罕见突变治疗方案写入指南
发布时间：2021-12-13作者：九游会j9基因市场部非小细胞肺癌NCCN指南于本周二更新至2022.v1版（大更新），涉及更新的内容较多，后续将一一介绍，此次介绍其中一项大更新：EGFR 罕见突变S768I、L861Q及G719X治疗方案首次写入指南。
非小细胞肺癌NCCN指南2022.V1版
此次更新：针对G719X、S768I、L861Q突变阳性患者，一线推荐阿法替尼、奥西替尼，同时参考：厄洛替尼、吉非替尼以及达可替尼。这是首次将EGFR罕见突变患者治疗方案纳入到指南中。
对于罕见的EGFR突变，除EGFR 20ins突变外，EGFR罕见突变包括G719X(G719S、G719A、G719C和G719D)、S768I、L861Q，分别位于第18、20和21外显子，统称为“主要”罕见突变，其分别约占NSCLC中的1.5-3%、1%和3%。
研究表明：中国人群中，晚期EGFR突变的NSCLC患者， EGFR罕见突变有218例，占到EGFR突变NSCLC的11.9%。其中，20ins发生频率最高，占到31%，G719X突变约为21%（包含单独和复合突变，复合突变的占比约90%），T790M约为14%。
2017年中国218例罕见EGFR突变谱（n=1837）
相比EGFR敏感突变（19del或L858R），携带EGFR罕见突变的NSCLC患者总生存期更短，使用EGFR-TKI的有效率也更低。非小细胞肺癌CSCO指南（2020）指出：G719X、S768I和L861Q突变亦均为敏感性突变。
根据以往的临床研究：LUX-Lung 2，3，6的合并分析结果：接受阿法替尼治疗的罕见突变患者中（12%，75/ 600），G719X（n=18）、L861Q（n=16）和S768I（n=8）突变患者的ORR分别为77.8%、56.3%和100%，PFS分别为13.8、8.2和14.7个月。也是根据上述的结果，FDA于2018年扩展阿法替尼适应症，用于携带EGFR突变（19del/L858R/L861Q/G719X/S768I）的转移性NSCLC的一线治疗。
EGFR主要罕见突变疗效研究
同时，另一项EGFR罕见突变的IIIB期研究中，阿法替尼对于110例携带罕见突变：G719X（55例）、L861Q（47例）和S768I（8例）患者的ORR分别为63%、60%和63%。
而奥希替尼的研究分析提示：奥希替尼对突变中的L861Q有效以及G719X（部分）均有一定的疗效。其中对L861Q+G719X共突变效果明显。但目前FDA未批准奥西替尼用于罕见EGFR突变。
根据一代EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）的一项回顾性分析：研究比较了一、二代EGFR-TKI之间（吉非替尼/厄洛替尼VS阿法替尼）在罕见突变G719X/L861Q/S768I患者的预后。结果显示：一代EGFR-TKI治疗后患者的PFS远低于阿法替尼组（2.6m vs. 18.3m），ORR分别为57%和70%。
奥西替尼对于罕见EGFR突变疗效研究
总而言之，针对“罕见中的不罕见”突变，此次指南基于多个临床实验证据，为这类肺癌患者制定更合理、有效、安全的治疗策略，以实现精准的个体化治疗。
参考文献：
1.NCCN Guidelines Version 1.2022 Non-Small Cell Lung Cancer
2.Tu H Y, Ke E E, Yang J J, et al. A comprehensive review of uncommon EGFR mutations in patients with non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2017, 114: 96-102.
3.Passaro Antonio,Mok Tony,Peters Solange et al. Recent Advances on the Role of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon, Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations.[J] .J Thorac Oncol, 2021, 16: 764-773.
4.Yang James Chih-Hsin,Schuler Martin,Popat Sanjay et al. Afatinib for the Treatment of NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Database of 693 Cases.[J] .J Thorac Oncol, 2020, 15: 803-815.
5.Ahn M J, Cho J H, Sun J M, et al. An open-label, multicenter, phase II single arm trial of osimertinib in non-small cell lung cancer patients with uncommon EGFR mutation (KCSG-LU15-09)[J]. 2018.
