神速，非小细胞肺癌NCCN指南已更新至v4版！3个月内更新了4个版本，足以说明非小细胞肺癌的临床研究进展飞快。本文重点介绍更新要点如下三个方面：（1）早期非小细胞肺癌术后靶向辅助治疗更新；（2）晚期非小细胞肺癌免疫治疗禁忌症更新；（3）免疫治疗用药新增Cemiplimab-rwlc一线推荐。

一、早期非小细胞肺癌术后靶向辅助治疗更新

众所周知，基因检测和靶向治疗在晚期非小细胞肺癌中已广泛应用，但在早期非小细胞肺癌中的应用才刚刚开始。从2021 v1版，奥希替尼首次成为IB-IIIA期非小细胞肺癌EGFR突变患者的术后辅助治疗推荐，推荐奥希替尼治疗前用的术语是“consider，考虑”；然而在2021 v3版中直接删掉了“consider，考虑”，确立了奥希替尼在非小细胞肺癌术后辅助治疗的地位（见图1）。与之相对应的是：IB-IIIA期非小细胞肺癌EGFR基因突变检测由2021 v1版的“consider，考虑”检测，更新为建议检测基因EGFR突变，直接删掉了“consider，考虑”（见图2）。

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图1. IB-IIIA期NSCLC术后靶向辅助治疗更新

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图2. IB-IIIA期NSCLC穿刺或手术标本EGFR基因检测推荐更新

在此介绍一下，非小细胞肺癌术后奥希替尼辅助治疗能够写入NCCN指南及获得FDA批准，是基于广东省人民医院吴一龙教授展开的ADAURA研究，研究结果分别于2020年ASCO、ESMO和WCLC上进行了汇报，并于2020年10月29日发表在了《新英格兰医学杂志》上。

ADAURA研究是一项III期双盲全球性临床试验，纳入了682例经完全手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）非小细胞肺癌患者，无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受奥希替尼（80mg/天）或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年（或其他停药标准）。主要研究终点为研究者评估II-IIIA期患者的DFS（无病生存期）。

结果显示，与安慰剂组相比，奥希替尼辅助治疗II-IIIA患者成功降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17，P＜0.001），达到主要研究终点，两组的2年无病生存（DFS）率为90% vs 44%。在IB-IIIA期患者中，奥希替尼降低了79%的复发或死亡风险（HR 0.21，P＜0.001）。

图3. A图奥希替尼组与安慰剂组Ⅱ~ⅢA期患者DFS；B图奥希替尼组与安慰剂组ⅠB~ⅢA期患者DFS

ADAURA研究入组的患者中，64%为亚洲人。因此，此项研究对中国非小细胞肺癌临床治疗可谓意义重大。2020年10月12日，根据中国CDE官网显示，奥希替尼片已被纳入优先审评，用于具有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。将来，中国的非小细胞肺癌患者将会获益于奥希替尼的辅助治疗，提高生存质量。

二、晚期非小细胞肺癌免疫治疗禁忌症更新

肿瘤免疫治疗显著改善了晚期非小细胞肺癌患者的预后，为晚期肺癌的治疗模式带来了巨大革新，但仍有超过半数的患者难以从中获益。寻找有效且可靠的生物标志物对于实现精准治疗十分必要。

目前指南中已明确的生物标记物有PD-L1、TMB和MSI等；除此之外，对于免疫治疗也存在着禁忌症，在2021 v2版非小细胞肺癌NCCN指南中包含了：活动性或先前有记载的自身免疫性疾病和/或目前使用免疫抑制剂或存在可预测无法获益的驱动基因（如EGFR[外显子19缺失、外显子21中p.L858R点突变]和ALK重排）；而在2021 v3版中，免疫治疗驱动基因禁忌症中，在EGFR和ALK的基础上，又增加了一个驱动基因RET重排（见图4）。

（请点击图片放大看更清晰）图4.免疫治疗禁忌症更新

那么，驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗，在真实世界中的疗效情况如何呢？在2019年5月份发表在Annals of oncology的文章“Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry”，回顾性分析了10个国家，24个研究中心接受免疫治疗的551名患者数据。

大多数癌症患者是肺腺癌，94%的患者使用了PD-1抗体，仅有6%的病人使用的是PD-L1抑制剂。这些患者多数是在二线及以后使用的免疫治疗药物。仅有5%的病人一线使用免疫治疗药物，二线使用免疫治疗的病人占41%，三线使用免疫治疗的病人占比26%，四线及以后使用免疫治疗的病人占比13%（见表1）。

表1. 根据突变类型的临床和生物学描述

整个群体免疫治疗的总体应答率为19%，不同驱动基因突变的肺癌患者使用免疫治疗的应答不同，KRAS、BRAF、ROS1、MET、EGFR、HER2、RET和ALK阳性患者的应答率分别为26%、24%、17%、16%、12%、7%、6%和0（见图5）。

图5.不同驱动基因突变肺癌使用免疫治疗的疗效

整个治疗群体的中位PFS为2.8个月，中位OS为13.3个月。按照驱动基因统计中位PFS（以月为单位），MET  3.4、KRAS 3.2、BRAF 3.1 、ALK 2.5、HER2 2.5 、EGFR  2.1和RET 2.1；按照驱动基因统计中位OS （以月为单位） ：HER2 20.3 、RET 21.3、MET 18.4、ALK 17.0、BRAF 13.6 、KRAS 13.5和EGFR 10.0（见表2）。

表2.不同驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗PFS

通过这个真实世界研究，可能得到这样一个结论：尽管这些患者是二线及以后使用的免疫治疗，但仍然有部分患者能从免疫治疗获益。但不同的基因突变类型影响了患者从免疫治疗获益的可能性。

（1）相比KRAS基因突变组而言，其他驱动基因阳性患者的免疫治疗应答率相对较低，尤其是ALK基因突变阳性的肺腺癌患者而言，治疗应答的概率比较低，其次是EGFR和RET基因突变阳性患者。因此这部分患者应该注重靶向治疗、化疗，应该强调从这些治疗中获益。

（2）驱动基因阳性肺癌免疫治疗的中位无进展生存期只有2~3个月，相比一些靶向治疗10、20个月的PFS，驱动基因阳性的患者从免疫治疗获得的益处相对小。因此不排除免疫治疗可能性，但一定要把握住靶向治疗的机会，以最大化地获益。

三、免疫治疗用药新增Cemiplimab-rwlc一线推荐

2021年2月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-1抑制剂cemiplimab-rwlc（Libtayo）用于一线治疗PD-L1高表达（肿瘤比例评分≥50%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。与化疗相比，Cemiplimab-rwl将死亡风险降低了43%，疾病进展降低了46%。随后，在非小细胞肺癌2021 v4版NCCN指南的更新中新增Cemiplimab-rwlc（Libtayo）一线推荐适用于PD-L1表达阳性（TPS≥50%）肺腺癌及肺鳞癌。（见图6）

图6.免疫治疗新增Cemiplimab-rwlc

参考资料：

1.J. Mazieres，A. Drilon，et al.Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry.Annals of Oncology 0: 1–8, 2019

2.2021.v1/v2/v3/v4版非小细胞肺癌NCCN指南

3.e药安全公众号、癌度、精准医学资讯网公众号

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